本故事发生在风雨飘摇的清朝末年。靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，竟被喜来乐用奇招妙手回春。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”一并搬来京城。从此，一向目中无人、自视甚高的王太医便与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。然而命大的喜来乐不仅每每化险为夷、躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城声名鹊起，获得了“神医”的名号。为了让喜来乐安心留在京城，靖王爷甚至把他在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的饭馆“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐那位爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的“母老虎”，赛西施的到来，更是惹得全家每天鸡犬不宁，上演了一幕幕啼笑皆非的市井闹剧。随着喜来乐的名气越来越大，他甚至得到了皇帝与慈禧太后的赏识。而嫉恨成狂的王太医也加紧了陷害他的脚步，在这波谲云诡的晚清时局与宫廷暗斗中，前方等待喜来乐一家人的，究竟会是怎样的命运呢？