本剧是继2001年开拍、2003年播出的经典电视剧《神医喜来乐》之后，原班主创再续前缘的姊妹篇。由周振天担纲编剧，李保田领衔主演，柏杉升任导演，金玉婷、吴军、王晓晨等明星强势加盟。全剧延续前作的故事脉络与独特风格，情节更加跌宕起伏，角色形象更加丰满鲜活，并有一众全新人物惊艳登场。清末，沧州民间神医喜来乐因得罪朝廷权贵，被流放东北。时至庚子年间，八国联军入侵北京，喜来乐一家再次被卷入时代的狂澜漩涡。侵略者因水土不服身染怪病，西医对此束手无策，喜来乐的死对头竟向洋人举荐其出任军医。他不甘沦为汉奸，毅然出逃，却意外身陷匪巢。在这进退维谷之际，他意外得到了匪首之女金山娇的青睐。这位忠肝义胆的巾帼女杰，彻底改变了喜来乐的命运走向——为了他，金山娇闯皇城、入军营、劫法场，甚至追随其前往西安为太后和皇上治病。期间，金山娇与已成为喜来乐正室夫人的赛西施频频发生摩擦，两人最终从抵触走向了接纳。国难当头，宫廷的内斗却未曾停息。喜来乐身处险恶的党争之中，左右为难。凭借精湛的医术与过人的智慧，他在慈禧、光绪、袁世凯以及侵略者之间巧妙周旋，最终坚强地存活了下来。最终，侵略者撤军，太后与皇上先后辞世，袁世凯等军阀掀开了中国战乱的序幕。对大清国彻底厌倦与绝望的喜来乐，带领全家再次避往关东，在乱世中寻觅生机。