故事发生在西汉初年，成就一世霸业的汉高祖刘邦驾崩。其生前虽已平定韩信、彭越、英布等开国功臣的叛乱，却终究无法阻止皇后吕雉（刘雪华 饰）的专权弄政。在这个强势女人的阴影笼罩之下，刘氏宗族惨遭屠戮，身为锦衣卫首领的刘宣（赵文卓 饰）被迫充当吕氏鹰犬，违心对同族亲眷痛下杀手。表面上他是吕后宠信的冷酷杀手，实则暗中隐忍，筹谋着不为人知的计划。刘宣与兄长刘湘（孙岩 饰）情谊深厚，却共同倾心于吕后的侄女琴子（高圆圆 饰）。这段纠结错综的感情，无疑成为了兄弟二人矛盾对立的根源。与此同时，大将军刘湘奉吕后之命发兵西南神秘之地黑齿国，意图夺取长生不老药。命运的齿轮在一次偶然中转动。在黑齿国山中采药的少女，正是名医淳于意那个调皮顽劣却纯真可爱的女儿缇萦（贾静雯 饰）。机缘巧合之下，缇萦惊遇前来盗取“不老药”的刘宣，两人就此卷入一波波风云变幻的际遇之中，故事的走向也随之朝着未知的方向发展。乱世初定，在汹涌无情的权力斗争中，身不由己的痴恋男女只能随波逐流，于恩怨情仇间寻觅微光……